近日，美國FDA局長Scott Gottlieb博士在一次口頭報告中，介紹了FDA在落實《21世紀治愈法案》中所取得的進展。其中，Gottlieb博士指出，目前在臨床試驗上的限制，影響了新藥獲批上市、來到患者面前的速度。為此，F(xiàn)DA也將繼續(xù)對臨床試驗進行改革，讓更多患者更快用上安全有效的創(chuàng)新療法。

Second-in-class在哪里？

       新藥從研發(fā)到上市是一條漫長的道路，其中很長的一段旅程是臨床試驗。為了確認新藥分子的安全性與有效性，臨床試驗是不可或缺的。但臨床試驗的成本與復(fù)雜度，也可能為新藥上市帶來阻礙，延長新藥研發(fā)的周期。這正是FDA主導(dǎo)的一項研究所發(fā)現(xiàn)的結(jié)果。在該研究中，人們分析了由CDER批準的同類療法的數(shù)目。同類療法是指具有同樣作用機制，對相同或相關(guān)疾病進行治療的療法。分析結(jié)果則表明，近年來，同類療法的上市速度有著明顯的放緩。

       對于非孤兒藥（治療廣大的患者群體）來說，在1991年到2000年這10年里獲批的“first-in-class”新藥中，有41%的新藥在短短5年里，就迎來了“second-in-class”的同類藥物，這也讓患者們迎來了更多的治療選擇。然而在2001年到2010年這10年里，這一比例有著明顯下降——只有18%的“first-in-class”新藥在5年里迎來了同類療法。

       從另一個維度看，在1991年到2000年期間，僅僅需要2年，就有四分之一的“first-in-class”新藥迎來了同類療法。而在2001年到2010年期間，患者需要等待的時間要超過7年。在孤兒藥領(lǐng)域，這個現(xiàn)象同樣存在。與1991年到2000年期間相比，在2001年到2010年期間，只有13%的“first-in-class”孤兒藥能夠在5年里迎來另一款同類療法，幅度僅為之前的50%?！艾F(xiàn)有‘一款新藥，一項臨床試驗’的效率不高，可能帶來（資源的）浪費，” Gottlieb博士說道：“它不但會延誤創(chuàng)新療法的上市，還會延緩對這些療法表現(xiàn)的充分評估?！?/span>

臨床試驗改革

      Gottlieb博士在報告中指出，同類療法之所以上市緩慢，部分原因在于其臨床試驗設(shè)計的困難。對于那些有未竟治療需求的疾病，一旦有療法問世，第二款療法的上市就會變得困難?！斑@是一個問題”，Gottlieb博士說。而解決之道，或許就是對臨床試驗進行“現(xiàn)代化改革”?！案咝ФF(xiàn)代的臨床試驗設(shè)計與進行，能解決部分挑戰(zhàn)，” Gottlieb博士補充道：“這些方法能讓我們高效了解更多新藥的安全性與收益。如果你所做的是現(xiàn)代、循證、嚴格的事，就能確保極大的高效，并對FDA金標準帶來極大保障。”

       FDA擬啟動的第一項舉措，是名為“Master Clinical Trial Protocols”的方法，它囊括了籃子試驗、雨傘試驗、以及平臺試驗。Gottlieb博士認為“這些方法能極大提高臨床試驗的效率，并降低成本”。它們有望打破“一款新藥，一項臨床試驗”的常規(guī)，通過對臨床試驗框架的普及，基于生物標志物，在一類或多類疾病中測試多種新藥。過去，此類方法在腫瘤學(xué)領(lǐng)域得到了初步的嘗試與應(yīng)用。如今，它們有望在更多疾病領(lǐng)域中得到應(yīng)用。

       而另一項舉措則是無縫的臨床設(shè)計，它能將傳統(tǒng)的三大臨床階段進行壓縮，合并成一個連續(xù)的臨床試驗。這有望讓研究人員在招募新的患者時，通過已知信息預(yù)測患者的療效，將他們分配到相應(yīng)的隊列中。由于臨床試驗的主要時間成本與金錢成本主要耗費在每個臨床試驗階段的結(jié)束與開啟之間，新的“連續(xù)臨床試驗”框架有望降低成本，提高效率。

新型指導(dǎo)方針

       為了讓研發(fā)新藥的公司更好地理解這些新策略，美國FDA即將公布一系列指南，介紹如何開展無縫的臨床試驗，如何隨著試驗進展拓展隊列，以及拓展這些隊列的臨床標準。

       具體來說，新的指南將對first-in-human的臨床試驗進行指導(dǎo)，協(xié)助開設(shè)多個可拓展的隊列，加速新藥臨床試驗的進程。這些臨床試驗需要通過生物標志物對患者進行選擇，并能基于科學(xué)方法，告訴我們哪些中期臨床終點或替代終點可能與長期臨床效果有關(guān)，從而更為便捷地找到藥物的積極作用。

Gottlieb博士認為，通過應(yīng)用這些方法，每一個隊列都能用來回答關(guān)于新藥安全性與療效的特定問題?？傮w看來，我們會提出更多的問題，也會收獲更多的答案。

       而對于那些已經(jīng)獲得突破性療法認定的新藥來說，對于臨床試驗隊列的擴增，則能通過篩選I期臨床試驗階段發(fā)現(xiàn)的生物標志物，擴大招募的范圍，以在無縫、連續(xù)的臨床試驗中對新藥展開評估。

       同時進展的多個獨立隊列，能讓我們在單項大型臨床試驗中獲得大量有用的信息，了解新藥的安全性、新藥在人體內(nèi)吸收與分布有關(guān)的藥代動力學(xué)、以及新藥的抗腫瘤活性。只要為這些不同的重要問題設(shè)立單獨的隊列，它們就有望得到評估與解答?！巴ㄟ^無縫的試驗設(shè)計，新藥開發(fā)會變得更有效率，” Gottlieb博士說道：“整個試驗流程僅需要幾百名患者就能完成?！?/span>

替代終點

       在發(fā)言中，Gottlieb博士花了很大的篇幅介紹替代終點。這對于那些需要很久才能獲得結(jié)果的臨床試驗，或是對于那些我們已有足夠了解的臨床試驗（比如控制血壓，或者降低HIV病毒量）而言，是一個很好的選擇。

事實上，在癌癥領(lǐng)域，替代終點已經(jīng)得到了許多人的認可，并成為了許多常規(guī)獲批，甚至是加速獲批所考量的對象。譬如對于急性淋巴性白血病來說，最小病灶疾病緩解率（minimal residual disease response rate）是其療法加速獲批的替代終點；而對未擴散的去勢抵抗性前列腺癌來說，無轉(zhuǎn)移生存期（metastasis-free survival）也是獲批所審查的一個臨床終點。

     “在癌癥領(lǐng)域使用替代終點，能將充滿潛力的療法送到高風(fēng)險的患者身邊。與過去的臨床終點相比，替代終點能將進程加快好幾年，”Gottlieb博士說道：“在某些案例中，它還能增加抵達長期緩解的幾率?！?/span>

美國FDA也為我們提供了一張完整的替代終點列表。它將是諸多化學(xué)藥或生物制劑獲批的基礎(chǔ)。關(guān)注藥明康德微信號，在后臺回復(fù)“替代終點”，即可獲取完整替代終點列表。

15年來的突破

       在這份口頭報告的最后，Gottlieb博士講述了自他加入美國FDA的15年來，人類在疾病治療領(lǐng)域取得的巨大進展。他說：“當(dāng)我在2003年首度加入FDA之際，HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌是最為可怕的癌癥診斷。那時，腫瘤免疫療法找不到出路，基因療法處于停擺，基因編輯更是無從說起?！薄盎加蓄B固性白血病和淋巴瘤的患者，只能悲劇性地用月來計算自己的生命?；加斜蔚幕颊哌€在使用利巴韋林和干擾素這些毒性較強，耐受很差的藥物。對于這些患者，我們很少能帶來治愈。”“兒童2型糖尿病患者的父母，每天晚上隔幾個小時，就要叫醒自己的孩子，測量他們的血糖水平，決定要不要使用胰島素。我們還沒有數(shù)字醫(yī)療的概念，智能手機、app庫都還不存在，用于醫(yī)學(xué)的人工智能還處于萌芽?！?/span>

   “免疫檢查點抑制劑正為一些轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和肺癌患者帶來前所未有的治療結(jié)果；丙肝的治愈率達到了95%以上，療法不但更有效，毒性還更?。唤?jīng)過基因編輯的T細胞在至多60%的患者中展現(xiàn)出了持久的緩解療效，要知道，這些患者得的都是對藥物產(chǎn)生耐受的致命白血病和淋巴瘤；慢性淋巴性白血病和慢性骨髓性白血病能被當(dāng)作慢性疾病來進行控制和管理；許多血液癌癥患者的病情已經(jīng)穩(wěn)定了數(shù)年，甚至是數(shù)十年。”

    “在HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中，許多新線療法獲批。通過采取全新的臨床終點，輔以手術(shù)，我們?yōu)檫@些患者拓展了有效的治療選擇，降低了她們疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險。I型糖尿病患者也已經(jīng)有了FDA批準的閉環(huán)胰島素遞送系統(tǒng)，它能通過算法，基于每5分鐘一次的實時數(shù)據(jù)監(jiān)控，遞送基礎(chǔ)水平的胰島素，從而減少，甚至徹底消除由于血糖監(jiān)測帶來的睡眠干擾。”

Gottlieb博士總結(jié)說，這正是對臨床試驗進行現(xiàn)代化改革的動力。為了讓患者盡快得到治療，這樣的改革勢在必行！我們期待隨著對臨床試驗的一系列改革，不但更多first-in-class的新藥能加快問世，更多second-in-class的新藥也能盡快來到患者身邊，給他們帶來安全有效的創(chuàng)新療法，改善他們的健康！